10月31日，國家藥監局核查中心正式發(fā)布了《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》，全文十三章，涵蓋細胞治療產(chǎn)品GMP管理的基本原則、人員、廠(chǎng)房、設施與設備、供者篩查與供者材料、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、產(chǎn)品追溯系統等內容，如下：

細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南

（試行）

國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心

2022年10月

目  錄

一、目的

二、法規依據

三、范圍

四、原則

五、人員

六、廠(chǎng)房、設施與設備

七、供者篩查與供者材料

八、物料與產(chǎn)品

九、生產(chǎn)管理

十、質(zhì)量管理

十一、產(chǎn)品追溯系統 

十二、其他

十三、術(shù)語(yǔ)

一、目的

我國細胞治療產(chǎn)品領(lǐng)域當前處于快速發(fā)展的階段，為進(jìn)一步推進(jìn)該領(lǐng)域的健康發(fā)展，基于當前的科學(xué)認知以及針對細胞治療產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)的發(fā)展現狀，提出本指南，主要為細化和完善細胞治療產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化階段生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的技術(shù)要求，旨在為細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)提供指導意見(jiàn)，同時(shí)，也可作為監管機構開(kāi)展各類(lèi)現場(chǎng)檢查的重要參考。由于細胞治療產(chǎn)品行業(yè)的迅速發(fā)展，創(chuàng )新技術(shù)的不斷涌現，未來(lái)可能會(huì )出現更加先進(jìn)和完善的生產(chǎn)質(zhì)量管理技術(shù)手段或者與本指南中有不相適應的內容，據此，生產(chǎn)企業(yè)可提供詳細的說(shuō)明及科學(xué)、完整的支持理由和依據，以證明其生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的可控性。隨著(zhù)未來(lái)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、認知的深入和經(jīng)驗的積累，針對本指南內容后續將逐步修訂和完善。

二、 法規依據

1.《中華人民共和國藥品管理法》

2.《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》

3.《中華人民共和國生物安全法》

4.《中華人民共和國藥典》

5.《藥品注冊管理辦法》

6.《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》

7.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》及其附錄

8.《藥品注冊核查管理規定》

9.《藥品不良反應報告和監測管理辦法》

10.《藥品召回管理辦法》

11.《藥品說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》

12.《藥品生產(chǎn)企業(yè)現場(chǎng)檢查風(fēng)險評定原則》

13.《醫療廢物管理條例》

14.《病原微生物實(shí)驗室生物安全管理條例》

15.藥品監督管理部門(mén)批準的制造及檢定規程

三、范圍

（一）本指南所述的細胞治療產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱(chēng)細胞產(chǎn)品）是指按藥品批準上市的經(jīng)過(guò)適當的體外操作（如分離、培養、擴增、基因修飾等）而制備的人源活細胞產(chǎn)品，包括經(jīng)過(guò)或未經(jīng)過(guò)基因修飾的細胞，如自體或異體的免疫細胞、干細胞、組織細胞或細胞系等產(chǎn)品；不包括輸血用的血液成分、已有規定的移植用造血干細胞、生殖相關(guān)細胞以及由細胞組成的組織、器官類(lèi)產(chǎn)品等。

（二）本指南適用于細胞產(chǎn)品從供者材料的運輸、接收、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗到成品放行、儲存和運輸的全過(guò)程。

直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料（如病毒、質(zhì)粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白質(zhì)-RNA復合物等）的生產(chǎn)、檢驗和放行等過(guò)程應符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》及其相關(guān)附錄的要求。

（三）因細胞產(chǎn)品的供者材料來(lái)源于人體，其生產(chǎn)還應當符合國家生物安全和人類(lèi)遺傳資源管理的相關(guān)規定，防止引入或傳播傳染病病原體。

四、原則

（一）細胞產(chǎn)品生產(chǎn)具有以下特殊性：

1.供者材料來(lái)源于人體，可能含有傳染病病原體。

2.供者材料的質(zhì)量受其來(lái)源、類(lèi)型、特性等因素影響，具有差異性。自體細胞產(chǎn)品生產(chǎn)工藝需要充分考慮供者材料個(gè)體化差異的影響，制定合理的工藝步驟和參數并在經(jīng)批準的范圍內實(shí)施生產(chǎn)。

3.受供者材料來(lái)源和產(chǎn)品類(lèi)型影響，產(chǎn)品生產(chǎn)批量差異可能較大，生產(chǎn)組織模式相對靈活，生產(chǎn)與臨床需求結合更為緊密。

4.溫度和時(shí)限對供者材料和產(chǎn)品的質(zhì)量具有更為顯著(zhù)的影響。

5.由于細胞產(chǎn)品為活細胞，包含維持細胞生存的營(yíng)養物質(zhì)，供者材料采集后的生產(chǎn)過(guò)程受到污染后更利于微生物的繁殖和擴散，且無(wú)法終端滅菌，污染不易去除。

6.自體細胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使用的產(chǎn)品，一旦發(fā)生混淆或差錯，造成供者材料或細胞產(chǎn)品與患者之間的不匹配，可能會(huì )對患者產(chǎn)生危及生命的嚴重后果。

（二）鑒于細胞產(chǎn)品的以上特殊性，企業(yè)應當對從供者材料采集到患者使用的全過(guò)程采取特殊控制措施，至少包括：

1.對從供者材料的接收直至成品儲存運輸的全過(guò)程進(jìn)行風(fēng)險評估，并制定相應的風(fēng)險控制策略，以保證產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控。

2.建立生物安全管理制度和記錄，具有保證生物安全的設施、設備，預防和控制產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的生物安全風(fēng)險，防止引入、傳播病原體。

3.在供者材料運輸、接收及產(chǎn)品生產(chǎn)、儲存、運輸全過(guò)程中監控供者材料、產(chǎn)品或生產(chǎn)環(huán)境的溫度及操作時(shí)限，確保在規定的溫度和時(shí)限內完成相應的操作。

4.產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程應當尤其關(guān)注防止微生物污染或交叉污染，包括載體的生產(chǎn)過(guò)程可能對產(chǎn)品帶來(lái)的污染或交叉污染，以及不同載體生產(chǎn)過(guò)程中可能存在的交叉污染等。

5.從供者材料采集到患者使用的全過(guò)程中，供者材料、中間產(chǎn)品或成品應當予以正確標識且可追溯，防止混淆和差錯。

五、人員

（一）生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權人應當具有相應的專(zhuān)業(yè)知識（微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等），并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責。

（二）從事細胞產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)工作（包括清潔、維修人員等）的人員應當經(jīng)過(guò)生物安全防護的培訓并獲得授權，所有培訓內容應符合國家關(guān)于生物安全的相關(guān)規定，尤其是預防傳染病病原體傳播的相關(guān)知識培訓。

（三）生產(chǎn)期間，從事載體生產(chǎn)的人員如未按規定采取有效的去污染措施不得進(jìn)入細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)區域，直接接觸含有傳染病病原體供者材料的人員不得進(jìn)入其他生產(chǎn)區域。

六、廠(chǎng)房、設施與設備

（一）直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾病毒載體應與細胞產(chǎn)品、其他載體或生物材料相隔離，分別在各自獨立的生產(chǎn)區域進(jìn)行生產(chǎn)，并配備獨立的空調凈化系統。

（二）使用含有傳染病病原體的供者材料生產(chǎn)細胞產(chǎn)品時(shí)，其生產(chǎn)操作應當在獨立的專(zhuān)用生產(chǎn)區域進(jìn)行，并采用獨立的空調凈化系統，產(chǎn)品暴露于環(huán)境的生產(chǎn)區域應保持相對負壓。

（三）宜采用密閉系統或設備進(jìn)行細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)操作；密閉系統或設備放置環(huán)境的潔凈度級別可適當降低，應當定期檢查密閉系統或設備的完整性。

（四）細胞產(chǎn)品、直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料，其生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級別可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。

備注：表格中除D級以外的生產(chǎn)操作示例，均指在非密閉系統下的操作。

（五）含有傳染病病原體的供者材料和相應細胞產(chǎn)品應有單獨的隔離區域或設備予以貯存，與其它供者材料和相應細胞產(chǎn)品的儲存區域分開(kāi)，且采用獨立的儲存設備，隔離區域和儲存設備都應當有明顯標識。

（六）用于供者材料和細胞產(chǎn)品的傳染病病原體標志物檢查，或對含有傳染病病原體樣品進(jìn)行檢測的實(shí)驗室，應符合國家關(guān)于實(shí)驗室生物安全的相關(guān)規定，應當有原位滅活或消毒的設備。

七、 供者篩查與供者材料

（一）企業(yè)應當建立供者篩查和檢測標準及供者材料的質(zhì)量標準，并綜合考慮微生物的生物安全等級、傳染病類(lèi)別和細胞產(chǎn)品的預定用途等因素進(jìn)行風(fēng)險評估，定期回顧其適用性。

企業(yè)不得接收不符合質(zhì)量標準的供者材料。

（二）企業(yè)應當選擇具有合法資質(zhì)的醫療機構作為供者材料采集和細胞產(chǎn)品使用的機構，并明確雙方職責。質(zhì)量管理部門(mén)應當定期對醫療機構進(jìn)行質(zhì)量評估，并根據評估情況會(huì )同企業(yè)有關(guān)部門(mén)對醫療機構進(jìn)行現場(chǎng)質(zhì)量審計，以確保醫療機構供者篩查和檢測、供者材料采集以及產(chǎn)品的使用符合相關(guān)要求。

（三）企業(yè)應當建立對醫療機構進(jìn)行質(zhì)量評估和認可的操作規程，明確醫療機構的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標準及合格醫療機構認可的程序，并明確現場(chǎng)質(zhì)量審計的內容、周期、審計人員組成及資質(zhì)。

（四）企業(yè)質(zhì)量管理部門(mén)應當指定專(zhuān)人負責醫療機構的現場(chǎng)質(zhì)量審計，確定經(jīng)認可的合格醫療機構名單，并建立每家醫療機構的質(zhì)量檔案。

（五）企業(yè)應當與經(jīng)認可的合格醫療機構簽訂質(zhì)量協(xié)議。質(zhì)量協(xié)議的內容應當至少包括醫療機構和企業(yè)雙方的職責，供者材料的采集方法、保存條件、質(zhì)量標準、接收規程和/或細胞產(chǎn)品的使用。

（六）企業(yè)應當定期對醫療機構采集供者材料和使用細胞產(chǎn)品的情況進(jìn)行回顧和評估，一旦發(fā)現醫療機構出現不符合操作規程，可能會(huì )對患者造成不利影響的情況，應當及時(shí)要求醫療機構采取糾正措施和預防措施，必要時(shí)不再納入合格醫療機構名單。

（七）企業(yè)應當制定供者材料采集、保存、運輸、接收的書(shū)面要求，詳細說(shuō)明供者材料的采集方法、保存和運輸條件以及接收的標準。

（八）企業(yè)對每批接收的供者材料，至少應當檢查以下各項內容：

1.來(lái)源于合法且經(jīng)企業(yè)評估認可的合格醫療機構。

2.運輸過(guò)程中的溫度和時(shí)限監控記錄完整，溫度和時(shí)限符合規定要求；如對供者材料采集后的儲存溫度和時(shí)限有特殊要求，還應有完整的溫度和時(shí)間監控記錄，且符合標準要求。

3.包裝完整無(wú)破損。

4.包裝標簽內容完整，至少含有能夠追溯到供者的個(gè)體識別碼、采集日期和時(shí)間、采集量及實(shí)施采集的醫療機構名稱(chēng)等信息；如采用計算機化系統的，包裝標簽應當能追溯到上述信息。

5.供者材料采集記錄。

6.供者篩查和臨床檢驗結果，至少應當有檢查特定傳染病病原體標志物的結果。

（九）已知含有傳染病病原體的自體供者材料在運輸、接收、貯存、發(fā)放或轉運過(guò)程中應當與其他供者材料彼此隔離，每個(gè)包裝都應有明顯標識。

（十）投產(chǎn)使用前，企業(yè)應當對每批供者材料進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，內容至少應當包括：

1.確認供者材料來(lái)自于合法的且經(jīng)過(guò)企業(yè)評估認可的醫療機構及符合篩查標準的供者，并按照上述第（八）中第4條內容核對相關(guān)信息。

2.供者材料從醫療機構采集結束至企業(yè)放行用于生產(chǎn)前的儲存溫度和時(shí)限符合規定要求。

3.供者材料包裝完整，無(wú)破損。

4.運輸、儲存過(guò)程中出現的偏差已按相關(guān)規程進(jìn)行調查和處理。

八、物料與產(chǎn)品

（一）細胞產(chǎn)品生產(chǎn)用的生物材料，如細胞株/系、工程菌、載體、動(dòng)物來(lái)源的試劑和血清等，企業(yè)應當保證其來(lái)源合法、安全并符合質(zhì)量標準，防止引入外源因子。

（二）企業(yè)應當對物料進(jìn)行風(fēng)險評估，并確定主要物料（如直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、細胞因子、生長(cháng)因子、酶、血清、飼養細胞、一次性耗材等）。主要物料的確定應當有記錄。對主要物料應開(kāi)展入廠(chǎng)檢驗，并可根據特定風(fēng)險，考慮建立降低風(fēng)險的其他措施（如加強質(zhì)量控制等）。

（三）用于特定傳染病病原體（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋體等）標志物檢測的體外診斷試劑，應當優(yōu)先選擇獲得藥品監督管理部門(mén)批準的產(chǎn)品，且應當首選獲得藥品監督管理部門(mén)批準的用于血源篩查的產(chǎn)品。

（四）供者材料和細胞產(chǎn)品的運輸應當經(jīng)過(guò)確認。

（五）應當建立安全和有效地處理不合格供者材料、中間產(chǎn)品、成品的操作規程，處理應當有記錄。

九、生產(chǎn)管理

（一）細胞產(chǎn)品根據其工藝特點(diǎn)，產(chǎn)品批次可考慮定義為：在同一生產(chǎn)周期中，采用相同生產(chǎn)工藝、在同一生產(chǎn)條件下生產(chǎn)的一定數量的質(zhì)量均一的產(chǎn)品為一批。單一批次所生產(chǎn)出來(lái)的所有細胞的總量為此次生產(chǎn)的批量。

（二）細胞產(chǎn)品、直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料的無(wú)菌工藝模擬試驗至少應當符合以下要求：

1.采用非密閉系統進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)操作的，無(wú)菌工藝模擬試驗應當包括所有人工操作的暴露工序。

2.采用密閉系統進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)操作的，無(wú)菌工藝模擬試驗應當側重于與密閉系統連接有關(guān)的步驟；如有未模擬的無(wú)菌生產(chǎn)操作，應當進(jìn)行風(fēng)險評估，并書(shū)面說(shuō)明不開(kāi)展無(wú)菌工藝模擬的合理性。

3.需要較長(cháng)時(shí)間完成的無(wú)菌生產(chǎn)操作，應當結合風(fēng)險評估，說(shuō)明縮短模擬某些操作（如離心、培養）時(shí)長(cháng)的合理性。

4.對微生物生長(cháng)有抑制作用從而可能影響無(wú)菌工藝模擬試驗結果的無(wú)菌生產(chǎn)操作（如凍存），經(jīng)風(fēng)險評估后可不包含在無(wú)菌工藝模擬試驗中。

5.同一生產(chǎn)區域有多條相同生產(chǎn)線(xiàn)的，每條生產(chǎn)線(xiàn)在成功通過(guò)無(wú)菌工藝模擬試驗的首次驗證后，可采用極值法或矩陣法，或兩者聯(lián)用的方法，至少每班次半年進(jìn)行1次無(wú)菌工藝模擬試驗，每次至少一批。

使用相同設備和工藝步驟生產(chǎn)不同的產(chǎn)品，如采用極值法進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬試驗，應當模擬某些生產(chǎn)操作的最差條件；如采用矩陣法進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬試驗，應當模擬相似工藝步驟的最差條件；如采用兩者聯(lián)用方法的，應當書(shū)面說(shuō)明理由及其合理性，模擬應當包括所有的無(wú)菌生產(chǎn)操作及最差條件、所有生產(chǎn)用的設備類(lèi)型。

（三）細胞產(chǎn)品生產(chǎn)工藝應該經(jīng)過(guò)驗證，其工藝驗證應當符合以下要求：

1）采用自體供者材料生產(chǎn)細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝有一定的特殊性，其驗證所用的供者材料可來(lái)源于健康志愿者；如果來(lái)源于患者的，可采用同步驗證的方式。

2）對于用自體供者材料生產(chǎn)細胞產(chǎn)品，應當根據風(fēng)險評估考慮實(shí)際生產(chǎn)中的最差條件。如同一生產(chǎn)區域有多條相同生產(chǎn)線(xiàn)的，或者同一生產(chǎn)操作間內有多個(gè)隔離器的，最多可同時(shí)進(jìn)行生產(chǎn)操作的生產(chǎn)線(xiàn)數量，或隔離器的數量，同時(shí)還應將生產(chǎn)環(huán)境、操作人員及實(shí)驗室檢驗能力等影響因素作為最差條件予以考慮，并經(jīng)過(guò)驗證。

（四）直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料生產(chǎn)工藝應當經(jīng)過(guò)驗證，工藝驗證至少應包含三個(gè)連續的、完整生產(chǎn)工藝的批次。

（五）細胞產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中應當采取措施盡可能防止污染和交叉污染，控制質(zhì)量風(fēng)險，如：

1.含有傳染病病原體的自體供者材料，在生產(chǎn)、轉運過(guò)程中應與其它不含有傳染病病原體的供者材料或細胞產(chǎn)品相互隔離。

2.采用非密閉系統或設備進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，同一生產(chǎn)區域內不得同時(shí)生產(chǎn)不同品種的細胞產(chǎn)品，同一生產(chǎn)操作間內不得同時(shí)生產(chǎn)相同品種的不同批次細胞產(chǎn)品。

3.同一生產(chǎn)區域的不同生產(chǎn)操作間內同時(shí)進(jìn)行同一品種不同批次細胞產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，宜采用密閉系統，如無(wú)法保證全部生產(chǎn)過(guò)程的密閉控制，則應充分進(jìn)行風(fēng)險評估，并采取有效的控制措施，如密封轉移、房間壓差控制、不得跨越房間操作、直接操作人員不得交叉走動(dòng)、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。

4.同一生產(chǎn)區域內采用密閉系統進(jìn)行同一品種不同批次細胞產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，除細胞培養步驟外應避免在同一生產(chǎn)操作間內同時(shí)進(jìn)行多個(gè)相同或不同步驟的生產(chǎn)操作，在完成一個(gè)步驟生產(chǎn)操作后應及時(shí)進(jìn)行清場(chǎng)。還應采取有效的控制措施，如房間壓差控制、人員管控、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。

5.同一生產(chǎn)操作間內有多個(gè)隔離器時(shí)，應當定期對其進(jìn)行完整性檢查，隔離器不應直接向操作間內排風(fēng)，且排風(fēng)不可循環(huán)利用。還應采取有效的控制措施，如密封轉移、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。

6.采用密閉系統進(jìn)行細胞培養，同一生產(chǎn)操作間或同一培養箱內可同時(shí)培養和保存不同批次產(chǎn)品，但應當采取有效措施避免混淆；采用非密閉系統進(jìn)行細胞培養，應對培養箱內不同批次產(chǎn)品進(jìn)行物理隔離（如采用蜂巢式培養箱）或采用不同生產(chǎn)操作間的獨立培養箱，培養箱內應保持一定的潔凈程度且可以進(jìn)行消毒或滅菌。還應進(jìn)行充分的風(fēng)險評估，采取有效措施以避免交叉污染和混淆。

7.密閉系統或設備發(fā)生意外開(kāi)啟或泄漏的，應當進(jìn)行風(fēng)險評估并采取有效的應急措施。

（六）應當制定監測各生產(chǎn)工序環(huán)境微生物污染的操作規程，并規定所采取的措施。處理被污染的產(chǎn)品或物料時(shí)，應當對生產(chǎn)過(guò)程中檢出的微生物進(jìn)行鑒定并評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

應當保存生產(chǎn)中所有微生物污染和處理的記錄。

（七）細胞產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中應當采取措施盡可能防止混淆和差錯，如：

1.生產(chǎn)過(guò)程中的供者材料和產(chǎn)品都應當有正確的標識，低溫保存的產(chǎn)品也應當有標識。

2.自體細胞產(chǎn)品供者材料和產(chǎn)品的標識信息中應當有可識別供者的具有唯一性的編號（或代碼）。

3.生產(chǎn)前應當仔細核對供者材料和產(chǎn)品的標識信息，尤其是用于識別供者的具有唯一性的編號（或代碼），核對應有記錄。

4.生產(chǎn)過(guò)程中需對產(chǎn)品進(jìn)行標識的，應當確認所標識信息的正確性，自體細胞產(chǎn)品應當與自體供者材料上用于識別供者的具有唯一性的編號（或代碼）一致，確認應有記錄。

（八）細胞產(chǎn)品生產(chǎn)用包裝容器及其連接容器（如有）應當在使用前和灌裝后立即進(jìn)行外觀(guān)檢查，以確定是否有損壞或污染跡象，外觀(guān)檢查應有記錄。

（九）直接接觸細胞產(chǎn)品的無(wú)菌耗材應當盡可能使用一次性耗材。

（十）生產(chǎn)過(guò)程中的中間產(chǎn)品和物料的轉運有特殊要求的，如溫度、時(shí)限等，應當對轉運條件有明確的規定，并在轉運過(guò)程中進(jìn)行相應的監控，且有相應記錄。

（十一）生產(chǎn)過(guò)程中含有傳染病病原體的污物、廢棄物或可疑污染物品應當原位消毒，完全滅活后方可移出工作區域。處理過(guò)程應符合國家醫療廢物處理的相關(guān)規定。

十、質(zhì)量管理

（一）細胞產(chǎn)品的供者材料、關(guān)鍵物料和成品應該按規定留樣。特殊情況下，如因供者材料或物料稀缺，產(chǎn)品批量小、有效期短和滿(mǎn)足臨床必需等，供者材料、物料和細胞產(chǎn)品的留樣量、留樣包裝、保存條件和留樣時(shí)間可進(jìn)行如下適當的調整：

1.供者材料的留樣

自體和異體供者材料一般應當保存留樣，稀缺的供者材料如需調整留樣要求或不保存留樣的，應書(shū)面說(shuō)明其合理性。

2.物料的留樣

關(guān)鍵物料（如直接用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、細胞因子、生長(cháng)因子、酶、血清、飼養細胞等）對調查產(chǎn)品可能出現的質(zhì)量問(wèn)題至關(guān)重要，企業(yè)應當對有效期或貨架期內的關(guān)鍵物料保存留樣。

3.成品的留樣

①成品留樣量可以根據不同細胞產(chǎn)品的批量適當減少。

②因滿(mǎn)足臨床必需，確實(shí)無(wú)法留樣的，應當在留樣記錄中附有成品的照片，能夠清晰體現成品標簽的完整信息。

③需要縮短留樣保存時(shí)間的，企業(yè)應當進(jìn)行評價(jià)并有相應報告。

④因產(chǎn)品有效期較短，而需要延長(cháng)其留樣保存時(shí)間的，應當采取適當的方法（如低溫凍存）以滿(mǎn)足留樣的預定目的。如新鮮細胞低溫凍存后不能作為表征質(zhì)量的樣品，但可作為病毒檢測的樣品。如成品留樣經(jīng)冷凍保存不能滿(mǎn)足預定目的，企業(yè)應考慮采用替代方法（如采用中間產(chǎn)品的留樣替代成品留樣）。

⑤無(wú)法使用成品留樣的，可選擇與成品相同成分的中間產(chǎn)品留樣，留樣的包裝、保存條件及期限應當滿(mǎn)足留樣的目的和要求。留樣的包裝方式和包裝材質(zhì)應當與上市產(chǎn)品相同或相仿。

（二）細胞產(chǎn)品放行前應當開(kāi)展質(zhì)量檢驗并符合要求，放行前的質(zhì)量評價(jià)應當確認每批產(chǎn)品的信息完整、正確且可追溯，否則不得放行。

自體細胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使用的細胞產(chǎn)品，企業(yè)放行前應當核實(shí)供者材料或細胞的來(lái)源信息，并確認其與患者之間的匹配性。

使用檢驗完成前即投入使用的供者材料生產(chǎn)細胞產(chǎn)品的，放行前的質(zhì)量評價(jià)應當評估供者材料對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

（三）細胞產(chǎn)品的批記錄應當至少保存至產(chǎn)品有效期后五年。供者材料、關(guān)鍵物料的追溯以及供者與患者關(guān)聯(lián)識別等關(guān)鍵追蹤記錄或資料，至少保存三十年。

（四）企業(yè)應當建立應急處理規程，當獲知細胞產(chǎn)品在運輸和使用過(guò)程中發(fā)現有質(zhì)量風(fēng)險，如包裝袋破損、標簽信息錯誤和脫落，或者產(chǎn)品溫度在運輸過(guò)程中超標，應當立即啟動(dòng)應急處理并展開(kāi)調查，相關(guān)應急處理和調查應當有記錄和報告。必要時(shí)還應當啟動(dòng)產(chǎn)品召回。

十一、產(chǎn)品追溯系統

（一）企業(yè)應當建立產(chǎn)品標識和追溯系統，確保在供者材料運輸、接收以及產(chǎn)品生產(chǎn)和使用全過(guò)程中，來(lái)源于不同供者的產(chǎn)品不會(huì )發(fā)生混淆、差錯，確保供者材料或細胞與患者之間的匹配性，且可以追溯。

該系統宜采用經(jīng)驗證的計算機化系統，應當可以實(shí)現對產(chǎn)品從供者到患者或從患者到供者的雙向追溯，包括從供者材料接收、運輸、生產(chǎn)、檢驗和放行，直至成品運輸和使用的全過(guò)程。

（二）企業(yè)應當對每一個(gè)供者編制具有唯一性的編號（或代碼），用于標識供者材料和產(chǎn)品。

（三）企業(yè)應當建立書(shū)面操作規程，規定供者材料和產(chǎn)品在接收、運輸、生產(chǎn)、檢驗、放行、儲存、發(fā)放過(guò)程中正確標識與核對標識信息的操作和記錄，確?？勺R別供者且具有唯一性的編號（或代碼）不會(huì )發(fā)生標識錯誤或遺漏，確保供者材料或細胞產(chǎn)品與患者之間的匹配性，且具有可追溯性。

（四）企業(yè)應當與醫療機構建立信息交流機制，及時(shí)交流供者材料采集、產(chǎn)品使用以及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵信息等。

十二、其他

（一）企業(yè)應當制定詳細的產(chǎn)品使用指導手冊。產(chǎn)品在醫療機構使用前需要現場(chǎng)配制的，應當詳細描述操作規程，如細胞復蘇、稀釋清洗的方法，配制的環(huán)境，無(wú)菌操作要求，產(chǎn)品暫存的溫度和時(shí)限，轉運方式等，必要時(shí)可以圖片或視頻形式說(shuō)明。

（二）企業(yè)應當制定相應的制度，定期對醫療機構人員進(jìn)行供者材料采集要求和產(chǎn)品使用的培訓和考核，培訓和考核應當有記錄。

十三、術(shù)語(yǔ)

下列術(shù)語(yǔ)含義是：

（一）供者：指提供用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)用細胞或組織的個(gè)體，可以是健康人，也可以是患者。

（二）供者材料：指從符合篩查標準的供者獲得的用于細胞產(chǎn)品生產(chǎn)的細胞或組織等。

（三）載體：指由生物材料組成或由生物材料衍生而成的可用于傳遞遺傳物質(zhì)的工具，如質(zhì)粒、病毒或細菌等，它們被修飾以轉移遺傳物質(zhì)。對于CAR-T細胞來(lái)說(shuō)，載體是為疾病治療提供藥效活性的重要組成部分。

（四）自體細胞產(chǎn)品：指將從患者采集到的細胞經(jīng)生產(chǎn)加工后再用于同一患者體內的細胞產(chǎn)品。

（五）生產(chǎn)區域：指建筑物內一組特定的用于生產(chǎn)操作的房間，通常配備相對獨立的空調系統（包括通風(fēng)、溫度和必要的濕度調節，以及必要的空氣過(guò)濾凈化）和人、物流通道。

（六）生產(chǎn)操作間：指在生產(chǎn)區域內相互物理隔離的若干區域或房間，用于特定產(chǎn)品或工序的生產(chǎn)操作，通常配備固定的設備和儀器，并嚴格控制人員的進(jìn)出和物料、產(chǎn)品的轉移，以降低污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險。

（七）密閉系統：指為了避免產(chǎn)品或物料暴露于室內環(huán)境而設計和操作使用，且可經(jīng)驗證的系統。產(chǎn)品或物料被轉入該密閉的系統時(shí)，必須以非暴露的方式（例如通過(guò)無(wú)菌連接器或密閉的轉移系統）進(jìn)行，避免產(chǎn)品或物料暴露于室內環(huán)境。如需打開(kāi)密閉的系統（例如進(jìn)行暴露的無(wú)菌操作、安裝過(guò)濾器或進(jìn)行組件連接等），在回到密閉狀態(tài)或者使用前需要進(jìn)行消毒或滅菌（非無(wú)菌環(huán)境下暴露），且應對其“回到密閉狀態(tài)”的能力進(jìn)行必要的確認或驗證。